In augustus 1914 verklaarde de Amerikaanse regering categorisch dat ze neutraal zou blijven. Toch geraakte zij drie jaar later, in april 1917, betrokken in de strijd. Daarvoor zijn verscheidene redenen aan te geven, maar voorop moet worden gesteld dat het de regering in Washington ernst was met haar neutraliteit. Wilson zelf geloofde erin en zag er zelfs een middel in om als bemiddelaar op te treden. Maar het Duitse optreden, m.n. de onbeperkte duikbootoorlog (1 februari 1917), maakte het Wilson onmogelijk zich afzijdig te houden. Eerst verbrak hij de diplomatieke betrekkingen en na het bekend worden van het Zimmermann-telegram (een geheime Duitse belofte van steun aan Mexico om Californië en andere gebieden terug te krijgen) verklaarde hij op 2 april 1917 Duitsland de oorlog. Er zijn ook andere verklaringen gegeven voor het deelnemen van de Verenigde Staten aan de oorlog. Volgens sommige historici maakten de Amerikaanse leningen en munitieleveranties aan de geallieerden het voor de Verenigde Staten onmogelijk afzijdig te blijven, daar een verlies van de Entente een te grote schadepost zou hebben betekend. Een andere verklaring is dat in de kringen rondom Wilson de overtuiging heerste dat Amerika genoodzaakt was het machtsevenwicht te helpen bewaren en daarom wel moest strijden tegen Duitsland. Wilson bleef ondanks alles geloven aan een rechtvaardige vrede, de oorlog ging zijns inziens tegen de Duitse autocratie ‘to make the world safe for democracy’. Bij de vredesbesprekingen in Parijs met de Europese realistische politici Clemenceau en Lloyd George was Wilson niet in staat al zijn dromen te verwezenlijken. Bewust berustte hij in compromissen, omdat hij geloofde dat in de Volkenbond, zijn grote droom, alle problemen wel een oplossing zouden vinden. Het punt waar hij op stond, was dat de Volkenbond onlosmakelijk werd verbonden aan het vredesverdrag. Een meerderheid in de Amerikaanse Senaat vond echter dat het Volkenbondsverdrag afbreuk deed aan Amerika's soevereiniteit. Door wederzijdse koppigheid mislukte een compromis. Wilson werd door een beroerte getroffen en was niet meer in staat leiding te geven. De Verenigde Staten bleven buiten de Volkenbond en vielen terug in het oude isolationisme. Het volk, dat genoeg had van het internationale avontuur, koos bij de verkiezingen van 1920 de Republikein Warren Harding met grote meerderheid tot president.